與標準挽救化療相比，FMS樣酪氨酸激酶3(FLT3)抑制劑吉瑞替尼(GILT)可提高伴FLT3突變 (FLT3mut+)的復發性/難治性（R/R）急性髓系白血病(AML)的存活率；然而，疾病復發很常見，長期存活率仍然很低。FLT3酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)與誘導細胞凋亡的藥物聯合應用已顯示出較強的針對FLT3mut+克隆細胞的合成致死性、細胞毒性，這可能會延緩或防止耐藥的產生。我們介紹了一項正在進行吉瑞替尼聯合B淋巴細胞瘤-2（BCL-2）抑制劑維奈克拉治療R/R FLT3mut+AML患者的多中心開放標簽1b期研究(NCT03625505)。

　　既往接受過至少1種治療方案、ECOG評分0~2分的R/R AML患者是合格的，擴展隊列選擇的是FLT3mut+R/R AML患者。患者在接受3天的維奈克拉遞增之后，以2期研究推薦的劑量(RP2D) — 維奈克拉400 mg/天聯合吉瑞替尼120 mg/天治療，每28天為一個周期。既往接受過吉瑞替尼治療的患者被排除在擴展隊列之外，沒有一例納入劑量遞增試驗；既往接受過維奈克拉或其他FLT3抑制劑治療的患者可以入組；允許患者同時使用中等或較強劑量的CYP3A4抑制劑。為了管理不良事件(AEs)，允許中斷維奈克拉或同時中斷兩種藥物，隨后的治療周期可以進行劑量調整，以最大限度地減少骨髓抑制或其他藥物相關的AEs.主要終點為修改的復合完全緩解(mCRC；完全緩解[CR]+CR伴血小板不完全恢復[CRp]+CR伴不完全血細胞恢復[CRi])+形態學無白血病細胞狀態(MLFS)。治療反應根據急性髓系白血病(AML) 國際工作組(IWG)標準(采用ADMIRAL研究中提出的CRi標準)進行分級，以與吉瑞替尼研發中使用的復合CR(CRc)進行比較。所有反應的定義均與IWG一致。次要終點包括CR和部分血液學恢復(CRh)以及mCRC反應持續時間(DOR)。

　　截止到2020年4月15日，39例R/R患者(僅ITD突變，n=32 ；僅TKD突變，n=5；TKD和ITD雙突變，n=2)以2期推薦劑量治療。中位年齡63歲(范圍23-85歲)，大多數(87.2%)患者的ECOG評分為1~2.大多數(n=29，74.4%)患者既往接受過2種及以上方案的治療，包括≥1種 FLT3 TKI(n=25，64.1%；米多妥林n=19；索拉非尼 n=5；克瑞拉尼 n=1)的治療。12例(30.8%)接受過干細胞移植(SCT)；3例(7.7%)接受過維奈克拉治療。

　　37例(94.9%)發生≥3級治療相關的不良反應(TEAE)，28例(71.8%)發生嚴重不良反應。在>20%的患者中，超過20%的患者發生的3/4級非血液學治療相關不良反應是發熱性中性粒細胞減少癥(48.7%)。4例(10.3%)發生致命性AE,包括結腸炎、疾病進展、多器官衰竭和支氣管肺曲霉菌病(均為1例)。因不良反應導致Ven和Gilt中斷的患者分別有19例(48.7%)和18例(46.2%)，因不良反應導致Ven和Gilt劑量減少的患者分別有2例(5.1%)。因不良反應而停止使用Ven和Gilt的患者分別有6例(15.4%)和5例(12.8%)。

　　83.8%的患者(n=31/37)達到了mCRc.所有患者的中位隨訪時間為2.9(范圍0.8−11.0)個月，中位無進展生存時間為5.1(95%可信區間：2.8，8.3)個月，但對大量新近入選的患者的短期隨訪因行政審查而受到限制；中位療效持續時間尚未達到。8例 (21.6%)伴ITD突變的患者均進行了SCT.7例(18.9%)患者達到了CR+CRH.如有需要，請咨詢康必行海外醫療醫學顧問：4006-130-650或掃碼添加下方微信，我們將竭誠為您服務！

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